*нижняя граница одностороннего 97,5% доверительного интервала для разности значений Р1 и Р2 составила 14,7%

При изучении безопасности в клиническом исследовании при лечении пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей у пациентов, получавших препарат Фтортиазинон в суточной дозе 1200 мг, в комбинации с препаратом цефепим, и плацебо в комбинации с препаратом цефепим, показан благоприятный профиль безопасности.

5.2. Фармакокинетические свойства

Адсорбция

После перорального приема в суточной дозе 1800 мг (2 раза в сутки с интервалом 12 часов по 900) Фтортиазинон всасывается из желудочно-кишечного тракта со скоростью (Сmax/AUC0-t) 0,0496 ± 0,0180 ч-1 . При приеме суточной дозы 1800 мг наблюдались два максимума концентрации препарата – Cmax(1) составил 3,12 ± 1,79 нг/мл через 3,20 ± 1,10 ч, а Cmax(2) – 2,43±1,42 нг/мл через 17,60±2,19 ч после приема первой дозы. Площади под фармакокинетической кривой AUC0-t и AUC0 ∞ составили 68,59 ± 24,99 и 70,33 ± 28,95 нг/мл×ч, соответственно. Период полувыведения T1/2 составил 26,56±11,85 ч при kel 0,031±0,014 ч-1 и среднем времени удерживания MRT 23,04±4,03 ч.

Концентрации Фтортиазинона характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, концентрации в одной временной точке варьируют от 45,1 до 86,6%.

При курсовом приеме в суточной дозе 1800 мг (2 приема по 900 мг с интервалом 12 часов) в течение семи дней происходит накопление свободного Фтортиазинона в крови, концентрация препарата увеличилась с 0,71±0,56 нг/мл до 2,89 ± 1,95 нг/мл.

Стационарное состояние достигается на 5 день курсового приема. Коэффициент накопления неизмененного Фтортиазинона Racc - 2,67 ± 1,77 (С160/С14). При курсовом приеме также отмечается большая межиндивидуальная вариабельность концентраций свободного Фтортиазинона на всем протяжении курсового приема, коэффициент вариации находится в значениях от 46,11% (40 часов) до 165% (4 ч).

Распределение

Расчет величины Vd дал большие результаты, указывающие, что Фтортиазинон распределяется во всех жидких средах организма и накапливается в тканях. Вещество преимущественно находится в распределенном по тканям состоянии, что подтверждается данными доклинических исследований. Данные, полученные при проведении in vitro исследований, показали, что Фтортиазинон обладает выраженной

липофильностью (LogD 2,262) и высокой проницаемостью через липидные мембраны (до 60%), что говорит о том, что вещество будет преимущественно находиться в распределенном по тканям состоянии. Значительное накопление Фтортиазинона в органах подтверждается результатами доклинических исследований, концентрации свободного Фтортиазинона в органах превышают концентрации в крови.

Метаболизм

В организме человека Фтортиазинон преимущественно метаболизируется с образованием коньюгатов с глюкуроновой кислотой (II фаза метаболизма). Помимо глюкуронида, в пробах обнаруживается сульфат фтортиазинона и метаболиты I фазы - дезэтилфтортиазинон и дезфтортиазинон. Концентрации сульфата, дезэтилфтортиазинона и деэфтортиазинона незначительны и составляют по интенсивности суммарно 0,7% от интенсивности Фтортиазинона. Концентрации глюкуронконъюгированного метаболита более чем в 20 раз превышают концентрации свободного Фтортиазинона в пробах цельной крови и мочи. Выявление второго пика концентрации Фтортиазинона позволяет предположить наличие печеночной экскреции и энтерогепатической циркуляции. В ходе энтерогепатической рециркуляции само соединение или его глюкуроноконъюгат вовлекаются в процесс рециркуляции желчных кислот, в ходе которого также возможен ферментативный гидролиз конъюгатов с увеличением концентрации нативного соединения в кишечнике и крови.

Выведение

За 1,5 суток с мочой человека свободный Фтортиазинон выводится в крайне незначительных количествах. За 36 ч после суточного приема в дозе 1800 мг в среднем обнаружено 0,56x10-3 % исходного соединения. У большинства рассчитанных фармакокинетических параметров наблюдается сильная вариация, которая изменяется от 40,77 до 67,25%. За 36 ч после суточного приема в дозе 1800 мг в среднем обнаружено 0,43 % метаболита Фтортиазинона.

5.3. Данные доклинической безопасности

По результатам оценки острой токсичности лекарственного препарата на двух видах животных – мышах и крысах, установлено, что внутрижелудочное введение в максимальной дозе 5000 мг/кг не вызывает гибели животных. Ежедневное пероральное введение Фтортиазинона в течение 30 суток в дозах 100 мг/кг, 500 мг/кг и 1000 мг/кг не вызывает изменения в общем состоянии и поведении животных. Статистический анализ данных параметров дыхания, ЭКГ, анализа мочи и гемостаза, а также массы органов не показал разницы между экспериментальными 9 группами и группой контроля. Гематологические и биохимические параметры анализа крови находились в рамках физиологической нормы. При сравнительном гистологическом анализе в головном мозге кроликов группы 500 мг/кг на 30 сутки и 44 сутки и группы 1000 мг/кг на 30 сутки и 44 сутки определяется умеренная периваскулярная инфильтрация иммунокомпетентными мононуклеарными клетками.

Признаков цитотоксического действия не обнаружено. Гистологическое строение остальных изучаемых органов кроликов соответствует норме. Проведенные исследования свидетельствует о безопасности исследуемого лекарственного препарата.

Результаты проведенных экспериментов по оценке мутагенных свойств и

потенциальной канцерогенности лекарственной субстанции показали, что Фтортиазинон не проявляет мутагенной активности и не индуцирует хромосомные аберрации в клетках костного мозга самцов и самок мышей.

Фтортиазинон вводимый самцам (56 дней) и самкам (15 дней) крыс в терапевтической дозе, не оказывает токсического действия на генеративную функцию и показатели эмбриональной гибели. При наблюдении за развитием потомства не было выявлено различий в динамике массы тела, выживаемости и физическом развитии крысят

контрольной и опытных групп. По данным исследований хронической токсичности: у животных на фоне длительного введения Фтортиазинона (56 дней) в сверхтерапевтических дозах отмечалось уменьшение количества сперматогоний в канальцах и снижение половой активности. Доклинические исследования онтогенетической токсичности при введении доз 100 и 1000 мг/кг на крысах и кроликах показали, что лекарственный препарат Фтортиазинон не влияет на фертильность

животных, не обладает токсическим действием в пренатальном и постнатальном периоде развития потомства.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая

Лактозы моногидрат

Карбоксиметилкрахмал натрия

Поливиниловый спирт

Натрия лаурилсульфат

Магния стеарат

Макрогол 6000

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности

2 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25°С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток в банке полипропиленовой для лекарственных средств с крышкой контроля первого вскрытия.

На каждой банке наклеена этикетка самоклеящаяся.

Одна банка с таблетками вместе с листком-вкладышем помещена в пачку из картона.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Российская Федерация

ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (филиал «Медгамал» ФГБУ

«НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России).

Россия, 123098, Россия, г. Москва, улица Гамалеи, д. 18

Тел.: +7 499-193-30-50, +7 499-190-44-59

E-mail: info@gamaleya.org

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей следует направлять по адресу:

ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (филиал «Медгамал» ФГБУ

«НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России).

Россия, 123098, Россия, г. Москва, улица Гамалеи, д. 18

Тел.: +7 499-193-30-50, +7 499-190-44-59

E-mail: info@gamaleya.org

Круглосуточный телефон горячей линии фармаконадзора:

+7 499-193-30-01 (бесплатно)

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ,

ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Фтортиазинон доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org